Esta charla TED fue presentada por Sergiu P. Pasca y trata sobre cómo su equipo descubrió cómo cultivar “organoides” y lo que llaman “assembloids” cerebrales, que son grupos autoorganizadores de tejido neural derivado de células madre que han demostrado la capacidad de formar circuitos.
Explica cómo estas partes en miniatura del sistema nervioso nos están acercando a comprender cómo se construye el cerebro humano y lo que lo hace susceptible a enfermedades.
Transcripción
¿Cómo el cerebro humano se va autoconstruyendo? ¿Cómo se conectan los circuitos en el cerebro humano? Por ejemplo, ¿cómo una pequeña neurona en la capa externa del cerebro puede enviar un fino axón hasta la médula espinal, localizar la neurona correcta y controlar la contracción muscular mientras extendemos una mano y tomamos un vaso de agua?
Me gustaría contarles que por fin podemos hacer crecer partes del cerebro humano de cualquier individuo para luego construir circuitos operativos en una placa de cultivo celular en el laboratorio.
Estas masas de tejido neural se conocen como organoides cerebrales. Y cuando los unimos para formar circuitos, se convierten en “asembloides”, los cuales podrían ser clave para entender cómo se construye el cerebro humano.
Hoy día, casi todo lo conocido sobre el cerebro humano proviene de estudios en animales, generalmente ratones. Y aunque hemos aprendido mucho de los cerebros animales, las características que hacen único al cerebro humano, y particularmente susceptible a la enfermedad, siguen siendo un misterio.
Soy médico de formación y profesor en Stanford, en cuyo laboratorio adoptamos enfoques no convencionales para estudiar cómo se desarrolla el cerebro humano y cómo surgen los trastornos que le afectan para encontrar nuevos tratamientos.
Creo que la mejor manera de explicar cómo lo hacemos es a través de la mirada de uno de mis pacientes. Cuando abrí mi laboratorio en Stanford, Eduard, que tiene trastorno del espectro autista, me envió este dibujo que representa lo que se imaginaba acerca de nuestro estudio.
Me dijo algo como: “Me imagino que subís una escalera, agujereáis el cerebro de las personas y luego usáis telescopios enanos para observar las células neuronales”.
Claro que no hacemos nada de esto. Así que lo llamé y le expliqué el proceso, y a la mañana siguiente, me envió otro dibujo, que puede ser una representación bastante precisa del trabajo que nosotros y muchos otros estamos haciendo.
De nuevo, parafraseándolo, me dijo: “Tomáis células de la piel de pacientes con trastornos cerebrales específicos, luego hacéis varios trucos con ellas para hacerlas retroceder en el tiempo y transformarlas en células madre”. Y entendió que las células madre pueden convertirse en cualquier tipo de célula. “Entonces las tomáis y las convertís en células cerebrales que crean circuitos cerebrales”. Eso es.
Podemos construir circuitos cerebrales humanos en una placa. ¿Cómo es posible?
Continuando el arduo trabajo de los biólogos de los últimos 15 años, hoy podemos tomar cualquier tipo de célula de un individuo, hacerlo retroceder en el tiempo para generar células madre y luego dirigir estas para que desarrollen otro tipo de célula.
Comenzamos pidiéndole a un paciente una pequeña muestra de piel. Luego tomamos las células de la piel, las reprogramamos usando una serie de factores genéticos y las hacemos retroceder en el tiempo para que se conviertan en células madre. Es como alquimia celular.
Las células madre tienen habilidades casi mágicas para convertirse en cualquier otro tipo de célula. Y después ¿qué hacemos? Tomamos las células madre, primero las disociamos y luego las agregamos para que formen esferas o pequeños nódulos de células. Después las pasamos a una placa especial donde hay una especie de sopa química que impulsará su crecimiento y transformación en un organoide cerebral.
Aplicando diferentes señales, podemos modelar este organoide cerebral a semejanza de regiones específicas del sistema nervioso central. Por ejemplo, tenemos una receta que les permite convertirse en corteza cerebral, la capa externa del cerebro. Una combinación de factores ligeramente diferente nos permite convertirlos en una médula espinal.
El secreto de este proceso es una supervisión cuidadosa. Al final, tienen este aspecto. Pequeños nódulos de células cerebrales en el fondo de una placa. Y, que quede claro, no son cerebros en un frasco. (Risas)
Son más bien partes del sistema nervioso en una placa de laboratorio. Cada una de estas partes contiene millones de células, e incluso podemos escuchar las descargas eléctricas que emiten. (Sonido de descargas eléctricas) Observarlas mientras destellan con actividad eléctrica o visualizar el interior y observar cómo las células se comunican entre sí.
¿No es extraordinario pensar que unos pocos meses antes eran células de la piel de un paciente, y ahora… son células neuronales sobre una placa y disponibles para su estudio. (Aplausos) Gracias.
Ante estos modelos de crecimiento cerebral, nos cuestionamos: ¿Podrían usarse para empezar a entender la enfermedad? Por ejemplo, nos preguntamos: ¿Nos permitirían comprender cómo un nivel bajo de oxígeno afecta al cerebro de los bebés prematuros? De modo que tomamos organoides cerebrales y los pusimos en una incubadora especial. Luego bajamos la concentración de oxígeno y los observamos.
Descubrimos algo bastante interesante. Solo un tipo de célula específico se vio afectado por el bajo nivel de oxígeno, que es el que se encarga de la expansión de la corteza cerebral. Vimos exactamente cómo sucede e incluso dimos con el medicamento que podría prevenir el proceso.
Los nódulos de tejido tridimensional se pueden cultivar en una placa durante años. De hecho, tenemos los cultivos más longevos registrados hasta hoy, superando los 800 días. A los nueve o diez meses, que es el equivalente al nacimiento, fueron transformándose lentamente, empezando a parecerse al cerebro posnatal.
Hemos descubierto un reloj cerebral que lleva la cuenta del tiempo en una placa y fuera del útero. Comprender los mecanismos moleculares que subyacen en este reloj cerebral podría ser clave para encontrar nuevas estrategias para acelerar, desacelerar o rejuvenecer las células cerebrales humanas.
El trabajo que les he mostrado hasta ahora es pionero no solo por lo que nos enseña sobre el cerebro humano, sino además por los límites de la ética. Los organoides y los asembloides no son réplicas completas del cerebro humano. No son cerebros en un frasco, ni tampoco minicerebros. No son una puerta de acceso a un monstruo de Frankenstein. No tienen flujo sanguíneo, no reciben señales de entrada o de salida significativas. Pero en un momento dado, podrían volverse más complejos.
En un momento dado, podrían recibir información sensorial. A medida que avanza la ciencia, en la comunidad científica somos muy cautelosos a la hora de opinar sobre posibles cuestiones éticas, implicaciones sociales y la regulación necesaria. Casi todo lo que les he mostrado hasta ahora ha sido de una región específica del cerebro.
Pero para comprender realmente los circuitos, necesitamos construir circuitos cerebrales más complicados. Y para hacer esto, se nos ocurrió hace seis años, usar un nuevo enfoque para construir circuitos humanos, que llamamos asembloides.
Los asembloides son esencialmente bloques de tejido que generamos en una placa a partir de unir múltiples organoides. Cuando juntamos dos organoides cerebrales, descubrimos algo realmente fascinante. Primero, se fusionaron entre sí. Luego comenzaron a comunicarse, y las células cerebrales de un lateral comenzaron a migrar lentamente hacia el otro lateral y a formar circuitos, al igual que harían en un cerebro real. De hecho, incluso podemos ver en directo cómo se mueven de un lado al otro.
Todavía recuerdo cómo nos quedamos perplejos en el laboratorio al ver por primera vez este peculiar comportamiento saltarín de las células humanas. Todo esto es fascinante, pero ¿para qué sirve realmente? La disfunción en el cerebro humano causa trastornos cerebrales, como el autismo, la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer, enfermedades devastadoras y mal comprendidas.
Casi una de cada cinco personas sufre de una enfermedad psiquiátrica. Lo que es aún más sorprendente es que la tasa de éxito más baja en la búsqueda de nuevos remedios está en psiquiatría, de entre todas las ramas de la medicina, posiblemente porque hasta ahora era imposible acceder al cerebro humano.
Usando organoides y asembloides cerebrales, podemos crear avatares para el desarrollo cerebral de un paciente y usarlos para diseccionar el mecanismo molecular de la enfermedad.
Les pondré un ejemplo. Como han visto, los asembloides se pueden usar para simular el saludable comportamiento saltarín de las neuronas. Así que creamos asembloides de pacientes con síndrome de Timothy, que es una rara enfermedad genética asociada con el autismo y la epilepsia. Al analizar los asembloides, vimos algo curioso.
Las células se movían muy rápido, pero cada vez, la distancia de salto era menor, de modo que acababan por quedarse atrás.
Durante los últimos seis años de estudios exhaustivos, hemos diseccionado el mecanismo molecular que causa este defecto e incluso localizado formas de restaurarlo.
Vemos con entusiasmo el avance hacia una posible vía terapéutica en el próximo año quizás. (Aplausos)
Lo que auguran los organoides y los asembloides es que poco a poco nos permitirán obtener nuevos conocimientos en la biología oculta del cerebro humano. Y de este modo, podrían revolucionar la idea que tenemos sobre el cerebro, en cuanto a su desarrollo, evolución, función y enfermedades. Y ¿qué viene después?
Pues, para adquirir conocimiento sobre trastornos más complicados, necesitamos construir circuitos más complejos. En este último minuto, permítanme mostrarles el circuito más complicado que hemos construido hasta la fecha. El circuito que controla el movimiento voluntario.
Para lograrlo, hemos creado tres organoides. Uno, que aparece aquí en púrpura, que se asemeja a la corteza.
Otro, en amarillo, a imagen de la médula espinal, y otro, en rojo, a imagen del músculo humano. Luego los juntamos, los vimos fusionarse y notamos algo realmente espectacular. Las neuronas en el área cortical comenzaron a alargar los axones, hasta encontrar motoneuronas espinales en el área espinal, con las que conectaron, y luego estas continuaron proyectándose hasta alcanzar el músculo.
Cuando colocamos un estímulo de luz en el área cortical, notamos que el músculo del lado opuesto se contraía. Hemos podido replicar por primera vez una vía motora cortical humana. (Aplausos)
Querría dejar una cosa clara. Estas células se encuentran entre sí. A diferencia de la ingeniería, no tenemos un plan maestro, no aportamos ningún plan porque el cerebro humano se autoconstruye.
Por tanto, en sí mismo, es una gran oportunidad para aplicar ingeniería inversa en algunas de las etapas que subyacen el desarrollo del cerebro humano. Sé que todo esto suena a ciencia ficción, pero ya es una práctica rutinaria en el laboratorio.
Hemos obtenido miles y miles de organoides y asembloides de pacientes con diversas enfermedades neuropsiquiátricas, incluyendo, por ejemplo, el infectarlos con virus, como el de la polio para entender cómo surgen las enfermedades. El estadístico George Box dijo una famosa frase: “Todos los modelos están equivocados, pero algunos son útiles”. (Risas)
Hago el trabajo que hago por el futuro prometedor que auguran los asembloides y organoides cerebrales pues, al permitirnos recrear los circuitos del cerebro humano, alcanzaremos nuevos conocimientos sobre la biología humana. Esto de por sí abrirá una nueva era en el tratamiento de los trastornos cerebrales. Gracias.